Ο ρόλος της ενδοσκόπησης στην επιτήρηση για τον καρκίνο του παχέος εντέρου στις ιδιοπαθείς φλεγμονώδεις εντερικές νόσους

[ΕΚ] ή Crohn κολίτιδα [ΝC] που έχει προσβάλλει μεγαλύτερο από το 1/3 του παχέος εντέρου παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης δυσπλασίας και καρκίνου του παχέος εντέρου (ΚΠΕ) και για το λόγο αυτό θα πρέπει να τίθενται σε συστηματικό πρόγραμμα ενδοσκοπικής παρακολούθησης. Η τεκμηρίωση της έκτασης προσβολής του παχέος εντέρου θα πρέπει να βασίζεται είτε στην ενδοσκοπική εικόνα είτε στην ιστολογική εξέταση ανάλογα με ποια εκ των δύο αποκαλύπτει πιο εκτεταμένη νόσο. Η Ελκώδης Ορθίτιδα χωρίς εντόπιση της νόσου σε εγγύτερη θέση δεν επιφέρει αύξηση του κινδύνου ανάπτυξης ΚΠΕ και για το λόγο αυτό δεν απαιτεί συστηματική ενδοσκοπική παρακολούθηση. Δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που να έχουν αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα της κολονοσκόπησης επιτήρησης στις ΙΦΝΕ. Η υπάρχουσα γνώση καθώς και οι κατευθυντήριες οδηγίες έχουν προέλθει από κλινικές μελέτες με ομάδες ελέγχου, πληθυσμιακές μελέτες και βέβαια συναντήσεις ομοφωνίας εθνικές ή υπερεθνικές υποστηρίζοντας ότι τέτοια προγράμματα επιτήρησης οδηγούν στη διάγνωση του ΚΠΕ σε πρωϊμότερο στάδιο βελτιώνοντας έτσι την ΚΠΕ-σχετιζόμενη επιβίωση. Ωστόσο όμως, πρόσφατη Cochrane ανάλυση συμπέρανε ότι δεν υπάρχει ξεκάθαρη απόδειξη ότι η κολονοσκόπηση επιτήρησης αυξάνει τελικά την επιβίωση.

ΠΑΡΑΓΩΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΓΙΑ ΕΝΤΑΤΙΚΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΕΠΙΤΗΡΗΣΗΣ

Ο κίνδυνος ανάπτυξης ΚΠΕ φαίνεται να αυξάνεται περισσότερο στις εξής περιπτώσεις:

(1) Νεαρή ηλικία διάγνωσης και/ή πολυετής νόσος
(2) Εκτεταμένη νόσος ενδεχομένως και με συχνά επεισόδια ή μεγάλης διάρκειας περιόδους ενεργού δραστηριότητας της νόσου
(3) Θετικό οικογενειακό ιστορικό ΚΠΕ (κυρίως σε συγγενείς α’ βαθμού < 50 ετών)
(4) Συνύπαρξη πρωτοπαθούς σκληρυντικής χολαγγειίτιδας (ΠΣΧ)
(5) Προϋπάρχουσα εστία δυσπλασίας (ιδιαίτερα τα τελευταία 5 έτη)
(6) Παρουσία χρόνιων βλαβών (ψευδοπολύποδες ή/και στενώσεις)

Πρόσφατη ανάλυση του National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) ανέδειξε ότι η κολονοσκόπηση επιτήρησης είναι οικονομικά ανταποδοτική στις προαναφερόμενες ομάδες υψηλού κινδύνου.

ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΩΝ ΕΠΙΤΗΡΗΣΗΣ

Οδηγίες ενδοσκοπικής επιτήρησης για την πρόληψη ΚΠΕ έχουν εκδοθεί από πολλές επιστημονικές εταιρείες τα τελευταία 10 έτη (CCFA-2005, ACG-2009 & 2010, AGA-2010, BSG-2010, CCA-2011, NICE-2011, ECCO-2012, NASPGHN-2012, ECCO-2013, ESGE-2014, ASGE-2015). Οι οδηγίες αυτές διαφέρουν κυρίως στην επιλογή της βέλτιστης χρονικής στιγμής έναρξης της επιτήρησης καθώς και στα μεσοδιαστήματα μεταξύ των μεταγενέστερων της πρώτης ενδοσκοπήσεων. Στον πίνακα 1 παρατίθενται οι πλέον πρόσφατες οδηγίες.

ΕΠΙΜΕΡΟΥΣ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΩΝ ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΩΝ ΕΠΙΤΗΡΗΣΗΣ

Η λήψη πολλαπλών βιοψιών στα πλαίσια ενός πρωτοκόλλου επιτήρησης έχει ως στόχο να ανιχνεύσει την ενδοσκοπικά «αόρατη» (επίπεδη) δυσπλασία επιπρόσθετα των βιοψιών που λαμβάνονται ή των εκτομών που διενεργούνται στις ορατές βλάβες. Η διαδικασία αυτή οδηγεί στην ανίχνευση της μη ορατής δυσπλασίας με εμπιστοσύνη 90% αν είναι παρούσα στο 5% του βλεννογόνου του παχέος εντέρου. Η λήψη 4 βιοψιών (μίας από κάθε τεταρτημόριο) κάθε 5εκ από το (αρ) κόλον στην ΕΚ έχει προταθεί λόγω της αυξημένης συχνότητας ΚΠΕ στο τμήμα αυτό.

Οι πλέον πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες προτείνουν την έναρξη του προγράμματος επιτήρησης 8 έτη μετά την έναρξη των συμπτωμάτων σε αντίθεση με παλαιότερες οδηγίες που παρέτειναν το χρονικό σημείο έναρξης στα 10 ή και 15 έτη ανάλογα με την έκταση της νόσου. Η αλλαγή αυτή βασίστηκε στα αποτελέσματα μεγάλης Ολλανδικής μελέτης με τη χρήση εθνικής εμβέλειας παθολογοανατομικής βάσης δεδομένων, η οποία έδειξε ότι η διάγνωση ΚΠΕ καθυστερούσε ή διέλαθε της προσοχής στο 17-35% των ασθενών, στους οποίους το πρόγραμμα επιτήρησης είχε ξεκινήσει πέραν των 8 ετών από την εμφάνιση των πρώτων συμπτωμάτων. Μάλιστα το χρονικό αυτό όριο πρέπει να βραχύνεται ακόμα περισσότερο στους ασθενείς με ΠΣΧ ή σε αυτούς με συγγενείς α’ βαθμού με ΚΠΕ με ηλικία διάγνωσης < 50 ετών. Τέλος, η κολονοσκόπηση ελέγχου με λήψη βιοψιών προτείνεται ακόμη και σε ασθενείς με Ελκώδη Ορθίτιδα ώστε να αποκλειστεί το ενδεχόμενο εγγύτερης επέκτασης της νόσου έστω και ιστολογικής.

Η ενδοσκόπηση επιτήρησης πρέπει να γίνεται σε περιόδους ύφεσης της νόσου εφόσον αυτό είναι εφικτό, διότι η ενδεχόμενη παρουσία δραστηριότητας της νόσου μπορεί να δημιουργήσει εμπόδια στην ανίχνευση της δυσπλασίας και να οδηγήσει σε ψευδώς αρνητικά ευρήματα ακαθόριστης δυσπλασίας οφειλομένης στη φλεγμονή. Οι τρέχουσες οδηγίες από τις Η.Π.Α. τοποθετούν τα μεσοδιαστήματα επιτήρησης σε 1-3 έτη γεγονός που τις διαφοροποιεί από άλλες εθνικές ή υπερεθνικές οδηγίες, όπου αυτά τα μεσοδιαστήματα παρουσιάζονται έως και 5 έτη. Κοινή ωστόσο σε όλες τις οδηγίες είναι η σύσταση ετήσιας επιτήρησης στους ασθενείς που ανήκουν στις προαναφερθείσες ομάδες υψηλού κινδύνου και επιμήκυνσης των μεσοδιαστημάτων στις περιπτώσεις ενδοσκοπικής και ιστολογικής ύφεσης και απουσίας νεοπλασίας ή οικογενειακού ιστορικού ΚΠΕ (ασθενείς χαμηλού κινδύνου). Η χρωμοενδοσκόπηση έχει αναδειχθεί ως υπέρτερη μέθοδος ανίχνευσης δυσπλασίας συγκρινόμενη με την ενδοσκόπηση λευκού φωτός υψηλής ευκρίνειας (high definition white light endoscopy) αλλά και με την ενδοσκόπηση με περιορισμό του οπτικού φάσματος (narrow-band imaging, NBI). Ωστόσο οι διαφορές δεν ήταν στατιστικά σημαντικές. Προοπτικές αλλά και αναδρομικές μελέτες όπως και μαθηματικά μοντέλα έχουν αναδείξει ελάχιστο επιπρόσθετο όφελος με τη λήψη τυχαίων βιοψιών επιπλέον της εφαρμογής πρωτοκόλλων χρωμοενδοσκόπησης και στοχευμένων βιοψιών. Οι τυχαίες βιοψίες επιτήρησης δειγματίζουν λιγότερο από το 1% της ολικής επιφάνειας του βλεννογόνου του παχέος εντέρου και οδηγούν στην ανίχνευση μίας μόνο επιπλέον περίπτωσης νεοπλασίας για κάθε 1266 τυχαίες βιοψίες πέραν αυτών που ανιχνεύονται με τις στοχευμένες βιοψίες. Για το λόγο αυτό οι κατευθυντήριες οδηγίες του BSG (British Society of Gastroenterology) & του ECCO (European Crohn’s Colitis Organisation) δεν προτείνουν τη λήψη τυχαίων βιοψιών για ανίχνευση δυσπλασίας από βλεννογόνο με φυσιολογική εμφάνιση στη χρωμοενδοσκόπηση. Τα συνηθέστερα χρησιμοποιούμενα μέσα χρωμοενδοσκόπησης περιλαμβάνουν το μπλε του μεθυλενίου 0.1% ή το indigo carmine 0.03-0.5%. Η εντερική προετοιμασία πρέπει να είναι άριστη ώστε να επιτρέψει τη λεπτομερή αξιολόγηση του ψεκασμένου βλεννογόνου. Ο καθετηριασμός του τυφλού επιτελείται με το ενδοσκόπιο σε λευκό φωτισμό και ο ψεκασμός γίνεται κατά την απόσυρση ανά ανατομικό τμήμα του παχέος εντέρου ή ανά τμήματα των 30εκ έκαστο. Η διοχέτευση της χρωστικής γίνεται είτε διαμέσου καθετήρα ψεκασμού ή μέσω του καναλιού του jet ύδατος με τη χρήση αυτόματης αντλίας. Το περίσσιο υγρό αναρροφάται και ο βλεννογόνος αξιολογείται προσεκτικά.

ΜΟΡΦΟΛΟΓΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΑΛΛΟΙΩΣΕΩΝ

Η χρωμοενδοσκόπηση ενισχύει περιοχές με οζώδη διαμόρφωση του βλεννογόνου και αναδεικνύει σαφέστερα τοπογραφικές ανωμαλίες όπως υπεγερμένες ή/και υπόσκαφες αλλοιώσεις, οι οποίες μπορεί να διαφύγουν της ενδοσκόπησης λευκού φωτός. Επίσης βοηθάει στην αποσαφήνιση της μορφολογίας, του μεγέθους και των ορίων της αλλοίωσης αλλά και της ενδεχόμενης υποβλεννογόνιας διήθησης.

Εφόσον δεν αναγνωριστούν ύποπτες αλλοιώσεις, πρέπει να λαμβάνονται δύο ιστοτεμάχια από κάθε τμήμα του παχέος εντέρου για προσδιορισμό της έκτασης και της ενδοσκοπικής βαρύτητας της νόσου, παράμετροι που επηρεάζουν τον κίνδυνο δυσπλασίας. Οι στοχευμένες βιοψίες πρέπει να λαμβάνονται από αλλοιώσεις που δε δύνανται να αφαιρεθούν ενδοσκοπικά, αλλοιώσεις αμφίβολης σπουδαιότητας, στενώσεις και ύποπτους ενδοσκοπικά ψευδοπολύποδες.

Η δυσπλασία ταξινομείται είτε ως ενδοσκοπικά ορατή δυσπλαστική αλλοίωση, εντοπιζόμενη μέσω εκτομής ή στοχευμένων βιοψιών είτε ως ενδοσκοπικά «αόρατη» δυσπλασία, εντοπιζόμενη από τυχαίες βιοψίες. Η τελευταία πρέπει να επιβεβαιώνεται και από δεύτερο παθολογοανατόμο.

Η ταξινόμηση του Παρισιού αποτελεί μία απλοποιημένη προσέγγιση κατάταξης των ενδοσκοπικά ορατών αλλοιώσεων και για το λόγο αυτό έχει προταθεί η εγκατάλειψη του όρου dysplasia-associated lesions or masses (DALMs). Στην περιγραφή πρέπει να αναφέρονται τα εξής:

(1) Τοποθεσία: η αλλοίωση βρίσκεται εντός ή εκτός της προσβεβλημένης από την κολίτιδα περιοχής
(2) Μορφολογία: πολυποειδής (έμμισχη ή άμισχη) ή μη πολυποειδής (ελαφρά υπεγερμένη, επίπεδη ή υπόσκαφη) αλλοίωση (εικόνα 1)
(3) Όρια: σαφή ή ασαφή
(4) Παρουσία εξέλκωσης
(5) Παρουσία υποβλεννογόνιας διήθησης (υπόσκαφες αλλοιώσεις ή αδυναμία ανύψωσης της αλλοίωσης με υποβλεννογόνια ένεση δ/τος φυσιολογικού ορού ή αδρεναλίνης με κυανούν του μεθυλενίου).

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΔΥΣΠΛΑΣΤΙΚΩΝ ΑΛΛΟΙΩΣΕΩΝ

Οι υπεγερμένες ενδοσκοπικά ορατές δυσπλαστικές αλλοιώσεις που εντοπίζονται σε περιοχή μη προσβεβλημένη από την κολίτιδα αντιμετωπίζονται ως σποραδικά αδενώματα δηλαδή με ενδοσκοπική αφαίρεση και ανάλογες συστάσεις επιτήρησης. Οι υπεγερμένες ενδοσκοπικά ορατές δυσπλαστικές αλλοιώσεις που εντοπίζονται εντός φλεγμαίνουσας περιοχής και δεν παρουσιάζουν σημεία υποβλεννογόνιας διήθησης είτε αφαιρούνται ενδοσκοπικά (εάν αυτό είναι εφικτό λόγω της φλεγμονής, της ευθρυπτότητας και της ουλοποίησης) είτε λαμβάνονται βιοψίες ανάλογα με την ενδοσκοπική τους εμφάνιση είτε σηματοδοτούνται με tattoo και παραπέμπονται σε ενδοσκοπικό κέντρο με εμπειρία στην EMR. Εφόσον αφαιρεθούν πρέπει να λαμβάνονται βιοψίες και από τον περιβάλλοντα βλεννογόνο ώστε να διασφαλιστεί ότι τα πλάγια όρια είναι ελεύθερα δυσπλασίας. Οι θέσεις δυσπλαστικών αλλοιώσεων που αφαιρούνται ενδοσκοπικά πρέπει να επιτηρούνται στενά. Ο ιδανικός χρόνος πρώτου επανελέγχου δεν έχει πλήρως καθοριστεί αλλά οι περισσότερες μελέτες τον τοποθετούν στους 1-6 μήνες και το δεύτερο στους 12 μήνες από την εκτομή και κατόπιν ετησίως. Η παρουσία υψηλόβαθμής δυσπλασίας (high grade dysplasia, HGD) σε πλήρως αφαιρεθείσες δυσπλαστικές αλλοιώσεις απαιτεί ενδελεχή συζήτηση με τον ασθενή σχετικά με τους κινδύνους και τα οφέλη της στενής ενδοσκοπικής παρακολούθησης έναντι της πρωκτοκολεκτομής, με την απόφαση να λαμβάνεται κατά περίπτωση. Οι υπόσκαφες ή εξελκωμένες δυσπλαστικές αλλοιώσεις ενέχουν υψηλό κίνδυνο παρουσίας κακοήθειας και για το λόγο αυτό λαμβάνονται πολλαπλές βιοψίες.

Η πρωκτοκολεκτομή προτείνεται γενικά σε υπεγερμένες δυσπλαστικές αλλοιώσεις που δε δύνανται να αφαιρεθούν ενδοσκοπικά, υπόσκαφες ή εξελκωμένες δυσπλαστικές αλλοιώσεις, αλλοιώσεις με σημεία υποβλεννογόνιας διήθησης (απουσία σημείου ανύψωσης του βλεννογόνου, non-lifting sign) καθώς και σε ενδοσκοπικά «αόρατη» HGD ή πολυεστιακή χαμηλόβαθμη (low grade dysplasia, LGD) δυσπλασία λόγω υψηλού κινδύνου σύγχρονου ή μετάγχρονου ΚΠΕ. Δεν έχει ωστόσο θεμελιωθεί η ιδανική προσέγγιση – αντιμετώπιση της μονοεστιακής ενδοσκοπικά «αόρατης» LGD και για το λόγο αυτό εξετάζεται η κάθε περίπτωση μεμονωμένα. Η πρωκτοκολεκτομή θα πρέπει επίσης να τίθεται ως επιλογή εφόσον υπάρξει υποτροπή αλλοίωσης μετά εκτομή ή εφόσον η αλλοίωση έχει εντοπιστεί σε νεαρό ασθενή. Η περιγραφή απροσδιόριστης δυσπλασίας στην ιστολογική αναφορά πρέπει να οδηγεί σε επισταμένη θεραπεία της υποκείμενης ενεργού νόσου και επαναληπτική ενδοσκόπηση και νέα αξιολόγηση.

ΣΥΝΟΨΗ – ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ

(1) Όλοι οι ασθενείς με ΙΦΝΕ πρέπει να υποβάλλονται σε κολονοσκόπηση ελέγχου 8 έτη μετά την εμφάνιση των συμπτωμάτων για επαναπροσδιορισμό της έκτασης της νόσου και κατόπιν αυτοί με αριστερή ή εκτεταμένη ΕΚ και Crohn κολίτιδα που προσβάλει > 1/3 του παχέος εντέρου να τίθενται στο ανάλογο πρωτόκολλο επιτήρησης για δυσπλασία/ΚΠΕ.
(2) Η χρωμοενδοσκόπηση με λήψη στοχευμένων βιοψιών αποτελεί τη μέθοδο εκλογής επιτήρησης ενώ εναλλακτικά εφόσον δε διατίθεται ή η διαγνωστική της ευχέρεια περιορίζεται λαμβάνονται τυχαίες βιοψίες συνδυαστικά με στοχευμένες από ύποπτες ενδοσκοπικά αλλοιώσεις.
(3) Η 2η κολονοσκόπηση ελέγχου θα πρέπει να τελείται 1-6 μήνες μετά την πλήρη ενδοσκοπική εκτομή πολυποειδών ή μη πολυποειδών δυσπλαστικών αλλοιώσεων, η 3η στους 12 μήνες μετά την εκτομή και κατόπιν ο έλεγχος να γίνεται ετησίως.
(4) Η πρωκτοκολεκτομή συστήνεται εφόσον η δυσπλαστική αλλοίωση δε δύναται να αφαιρεθεί ενδοσκοπικά, υπάρχει δυσπλασία στη βάση της αλλοίωσης, πρόκειται για ενδοσκοπικά «αόρατη» HGD ή πολυεστιακή LGD.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Shergill AK, Lightdale JR, Bruining DH, et al. ASGE Standards of Practice Committee. The role of endoscopy in inflammatory bowel disease. Gastrointest Endosc 2015;81:1101-21.
2. Choi CH, Rutter MD, Askari A, et al. Forty-year analysis of colonoscopic surveillance program for neoplasia in Ulcerative Colitis: An updated overview. Am J Gastroenterol 2015, doi: 10.1038/ajg.2015.65.
3. Gabbani T, Manetti N, Bonanomi AG, et al. New endoscopic imaging techniques in surveillance of inflammatory bowel disease. World J Gastrointest Endosc 2015;7:230-6.
4. Annese V, Daperno M, Rutter MD, et al. European Crohn’s and Colitis Organisation. European evidence based consensus for endoscopy in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2013;7:982-1018.
5. Farraye FA, Odze RD, Eaden J, Itzkowitz SH. AGA technical review on the diagnosis and management of colorectal neoplasia in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2010;138:746-74.
6. Kornbluth A, Sachar DB; Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Ulcerative colitis practice guidelines in adults: American College of Gastroenterology, Practice Parameters Committee. Am J Gastroenterol 2010;105:501-23.
7. Ekbom A, Helmick C, Zack M, Adami HO. Ulcerative colitis and colorectal cancer. A population-based study. N Engl J Med 1990;323:1228-33.
8. Ekbom A, Helmick C, Zack M, Adami HO. Increased risk of large-bowel cancer in Crohn’s disease with colonic involvement. Lancet 1990;336:357-9.
9. Collins PD, Mpofu C, Watson AJ, Rhodes JM. Strategies for detecting colon cancer and/or dysplasia in patients with inflammatory bowel disease. Cochrane Database Syst Rev 2006;(2):CD000279.
10. Howdle P, Atkin W, and Rutter M. Colonoscopic surveillance for prevention of colorectal cancer in people with ulcerative colitis, Crohn’s disease or adenomas. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) Clinical guideline 118. National Institute for Health and Clinical Excellence, London, United Kingdom; 2011
11. Kamiński MF, Hassan C, Bisschops R, et al. Advanced imaging for detection and differentiation of colorectal neoplasia: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline. Endoscopy 2014;46:435-49.
12. Lutgens MW, Vleggaar FP, Schipper ME, et al. High frequency of early colorectal cancer in inflammatory bowel disease. Gut 2008;57:1246-51.
13. Mooiweer E, van der Meulen-de Jong AE, Ponsioen CY, et al. Chromoendoscopy for surveillance in inflammatory bowel disease does not increase neoplasia detection compared with conventional colonoscopy with random biopsies: results from a large retrospective study. Am J Gastroenterol 2015, doi: 10.1038/ajg.2015.63.
14. Konijeti GG, Shrime MG, Ananthakrishnan AN, Chan AT. Cost-effectiveness analysis of chromoendoscopy for colorectal cancer surveillance in patients with ulcerative colitis. Gastrointest Endosc 2014;79:455-65.
15. Lieberman DA, Rex DK, Winawer SJ, et al. United States Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer. Guidelines for colonoscopy surveillance after screening and polypectomy: a consensus update by the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer. Gastroenterology 2012;143:844-57.